Forscher, die an sogenannten personalisierte Immuntherapie arbeiten, sind begeistert über die Aussichten dieses Ansatzes zur Behandlung von NHL. Dr. Omer Koc von der Case Western Reserve Universität in Cleveland diskutiert aktuelle klinische Studien zu dieser Art von patientenspezifischer Immuntherapie und zu wichtigen Fragen der Patientenbeteiligung in klinischen Studien. In diesem Interview erfahren Sie auch über die neuesten NHL-Therapien und wie sie Teil Ihres Behandlungsplans werden könnten.
Dieses Programm wurde durch ein uneingeschränktes Stipendium von Favrille gefördert.
Rick Turner:
I ' Ihr Gastgeber, Rick Turner. Jedes Jahr im Juni versammeln sich Tausende von Forschern auf dem jährlichen Treffen der American Society of Clinical Oncology oder ASCO, der weltweit führenden professionellen Organisation, die Ärzte vertritt, die Menschen mit Krebs behandeln. Auf dem Treffen diskutieren Krebsspezialisten die neuesten Entwicklungen in Behandlung und Forschung. Heute erfahren Sie von klinischen Studien zur gezielten Immuntherapie (auch als personalisierte Immuntherapie bezeichnet) zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphom oder NHL und zu wichtigen Fragen rund um die Beteiligung von Patienten in klinischen Studien.
Kommen Sie zu uns, um zu diskutieren Das Neueste über gezielte Immuntherapie ist Dr. Omer Koc, Associate Professor für Medizin an der Case Western Reserve University und Universitätskliniken des Cleveland-Ireland Cancer Center in Cleveland, Ohio. Willkommen im Programm, Dr. Koc.
Dr. Omer N. Koc:
Schön, mit dir zusammen zu sein.
Rick:
Beginnen wir damit, einen Kontext für das Verständnis dieser neueren therapeutischen Ansätze zu finden, die wir diskutieren werden. Können Sie zuerst die aktuellen Methoden zur Behandlung von indolent NHL?
Dr. Koc:
Indolentes oder geringgradiges Non-Hodgkin-Lymphom hat zahlreiche Behandlungsmöglichkeiten, und sie sind alle sehr effektiv. Leider sind nicht alle von ihnen heilend. Diese reichen von Chemotherapie entweder als einzelne Agenten oder eine Kombination von mehreren verschiedenen Chemotherapeutika gegeben. In jüngerer Zeit wurden monoklonale Antikörper entwickelt und erfolgreich bei dieser Krankheit verwendet. Und monoklonale Antikörper werden mit radioaktivem Material konjugiert [um Radioimmuntherapeutika zu werden], und die Radioimmuntherapie ist auch ein wirksames Werkzeug bei der Behandlung von Lymphomen niedriger Qualität geworden. Manchmal können wir auch Strahlentherapie verwenden, um die vergrößerten Lymphknoten oder andere Manifestationen dieser Krankheit zu kontrollieren.
Rick:
Jetzt, da wir diesen Kontext haben, möchte ich mich auf die neuesten Fortschritte in der gezielten Immuntherapie konzentrieren . Vielleicht könnten Sie uns zunächst einen Überblick über die gezielte Immuntherapie geben und dann einige der klinischen Studien in diesem Bereich, einschließlich der Höhepunkte des [ASCO-Treffens vom [Juni 2004].
Dr. Koc:
Zielgerichtete Immuntherapie bezieht sich grundsätzlich auf die Ausnutzung des körpereigenen Immunabwehrmechanismus zur Behandlung einer Vielzahl maligner Erkrankungen. Die Immuntherapie erkennt typischerweise die abnormen Zellen im Körper und versucht diese Zellen zu zerstören. In der Tat haben Patienten mit geschwächtem Immunsystem, wie zum Beispiel [mit HIV-Infektion], ein erhöhtes Risiko für Krebs, insbesondere für das Non-Hodgkin-Lymphom. Um dies zu nutzen, haben Forscher entweder passive oder aktive Immunbehandlungen entwickelt.
Die passive Immunbehandlung nutzt die Werkzeuge, die unserem Immunsystem zur Verfügung stehen, wie Antikörper oder Proteine, die auf bestimmte Moleküle gerichtet sind - in diesem Fall Moleküle auf Lymphomzellen - und infundieren diese Medikamente direkt in die Patienten. Ein anderer Ansatz wäre, Immunzellen von einem Individuum zu nehmen und auf ein anderes Individuum zu übertragen, um Zellen zu haben, die das Lymphom zerstören.
In Bezug auf aktive Immunbehandlung spricht man dann von einer Neuprogrammierung unseres Immunsystems um gezielt den Tumor - in diesem Fall Lymphom - im eigenen Körper abzuwehren. Daher müssen wir unser Immunsystem neu ausbilden, um das Lymphom zu erkennen und es mit vielen verschiedenen Mechanismen, die unser Immunsystem hat, zu bekämpfen.
Rick:
Und gibt es Versuche sowohl zur passiven als auch zur aktiven Immuntherapie?
Dr. Koc:
Absolut. Ein monoklonaler Antikörper, Rituximab (Rituxan), der auf CD20-positive [B-Zellen] Non-Hodgkin-Lymphom-Zellen gerichtet ist [Anmerkung der Redaktion: CD20 ist ein Protein, das auf der Oberfläche der meisten malignen B-Zellen vorkommt.] Wurde von der FDA zugelassen und in dieser Krankheit, insbesondere in der wiederkehrenden Umgebung, sowie in Kombination mit anderen Chemotherapeutika in großem Umfang verwendet. Es stellt sich heraus, wenn dieser Antikörper hinzugefügt wird, erhöht es stark die Reaktionen auf die Chemotherapie. Darüber hinaus wurden eine Reihe von Impfansätzen entwickelt, die sich noch in der Entwicklung befinden. Diese sind noch nicht FDA-genehmigt, aber sie scheinen ziemlich vielversprechend.
Eine weitere passive Immunisierung ist die Transplantation von Stammzellen von einem Individuum zu einem anderen, was wir allogene Stammzelltransplantation nennen. Diese Modalität wird ebenfalls aktiv entwickelt und scheint bei diesen Patienten ziemlich vielversprechend zu sein.
Rick:
Vergleichen Sie diese neueren Ansätze zur gezielten Immuntherapie mit dem, was Sie zuvor beschrieben haben. Was wurde den Menschen mit NHL angeboten und welche relativen Vor- und Nachteile haben die älteren gegenüber den neueren Ansätzen?
Dr. Koc:
Bei den älteren Ansätzen handelt es sich um eine Chemotherapie, die nicht zielgerichtet ist. Es wird sowohl die Tumorzellen als auch die normalen gesunden Zellen in unserem Körper schädigen. Daher wird es mit höheren Nebenwirkungen und unerwünschten Wirkungen [wie Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall] in Verbindung gebracht. Wenn man die Behandlung nur auf die Krebszellen und nicht auf die normalen Zellen richten kann, werden wir offensichtlich von reduzierten Nebenwirkungen und vielleicht viel besserem Antitumor-Effekt oder Anti-Lymphom-Effekt profitieren. Das Targeting der Therapie hat also große Vorteile in dieser Einstellung.
Rick:
Lassen Sie uns nun einige dieser Studien untersuchen. Ich weiß, dass Sie an einer Reihe von FavId-Studien beteiligt waren, bei denen Patienten mit follikulärem B-Zell-Lymphom Grad 1 oder 2 untersucht wurden. Erzählen Sie uns kurz über das B-Zell-Lymphom und die Phase-II-Studien, über die gerade bei ASCO berichtet wurde.
[Anmerkung des Herausgebers: FavId (ausgesprochen fav-id) ist ein patientenspezifischer therapeutischer Impfstoff für niedriggradige, follikuläre B-Zellen Non-Hodgkin-Lymphom, hergestellt von einer Firma namens Favrille. Ein weiteres Unternehmen, das auf dem Gebiet patientenspezifischer Impfstoffe für NHL forscht, heißt Genitope; Ihr Produkt heißt MyVax. Beide Produkte sind in der Entwicklungsphase und werden derzeit in klinischen Studien untersucht.]
Dr. Koc:
B-Zell-Lymphome sind die häufigsten Non-Hodgkin-Lymphome. Sie stellen ungefähr 85 Prozent aller Lymphome dar, und eine große Mehrheit dieser Patienten haben das, was wir follikuläres Lymphom nennen. Diese Lymphome sind niedriggradig. Sie haben einen indolenten klinischen Verlauf, und sie reagieren auf die Behandlung [aus einer Vielzahl von Quellen], aber sie neigen dazu, wiederzukehren. Leider ist keiner der vorhandenen Chemotherapeutika oder Antikörper, die wir haben, bei dieser Krankheit heilend. Daher versuchen wir, Ansätze zu entwickeln, um das Wiederauftreten dieser Krankheit entweder nach einer Frontline-Therapie oder nach einem Rückfall zu verzögern oder möglicherweise vollständig zu eliminieren. Um dies zu erreichen, haben eine Reihe von Forschern eine individualisierte [auch personalisierte oder patientenspezifische] Immuntherapie entwickelt, die die Tumorzellen von Patienten entnimmt und ein einzigartiges Protein isoliert, das nur auf der Oberfläche des B-Zell-Lymphoms gefunden wird und produziert dieses Protein in großen Mengen im Labor, um später subkutan als Impfstoff in den Patienten injiziert zu werden.
In dieser Phase-II-Multicenter-Studie [von FavId] haben wir also eine Reihe von Patienten untersucht, die beides hatten Neu diagnostiziertes Low-Grade-Non-Hodgkin-Lymphom oder rezidiviertes Lymphom - insgesamt 103 Patienten. In 96 Prozent konnten wir diese individualisierte Immuntherapie oder Impfung herstellen. Diese Patienten wurden dann mit einem monoklonalen Antikörper, Rituximab (Rituxan) behandelt, einer FDA-zugelassenen Therapie für follikuläres Lymphom, wöchentlich für vier Wochen, gefolgt von monatlichen Impfungen [der individualisierten Immuntherapie] für sechs Monate. Wenn die Patienten reagierten, setzten sie die Impfungen alle zwei Monate fort.
Wir hatten 42 Patienten, die sich dem Programm als anfängliche Therapie anschlossen, und 61 Patienten, die sich zum Zeitpunkt des Rückfalls zusammengeschlossen hatten, und wir hatten sehr gute Ansprechraten, wie zuvor für Rituximab festgestellt wurde. Neu diagnostizierte Patienten hatten eine Ansprechrate von 68 Prozent, und Rückfallpatienten hatten eine 44-prozentige Ansprechrate.
Als diese Patienten geimpft wurden, stellten wir fest, dass sie den Impfstoff sehr gut vertragen hatten. Es gab einige lokale Reizungen, Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellungen und Rötungen, die gut vertragen wurden und niemanden daran hinderten, Impfstoffe zu bekommen. Und diesen Patienten schien es viel besser zu gehen, verglichen mit den Patienten, die in der Vergangenheit nur mit Rituximab behandelt wurden, die die individualisierte Immuntherapie nicht erhalten hatten. Also müssen wir dies jetzt in einem so genannten randomisierten klinischen Phase-III-Protokoll [klinische Studie] testen, um definitiv zu zeigen, dass der Impfstoff unseren Patienten einen Nutzen bringt.
Rick:
Und wann wird diese Phase III klinisch? Versuch beginnen?
Dr. Koc:
Wir hoffen, die Studie Mitte Juli 2004 beginnen zu können.
Rick:
Um einige Begriffe zu verdeutlichen, ist FavId [von Favrille, oder MyVax von Genitope], worauf sich Leute beziehen, wenn sie sich darauf beziehen "personalisierte Immuntherapie" und ist das gleiche wie Impfstoff-Therapie?
Dr. Koc:
Korrigieren. Grundsätzlich nimmt ein Impfstoff ein einzigartiges Protein aus einer Tumorzelle, das nicht in einer anderen Zelle des Körpers gefunden wird, und produziert es in großen Mengen, dann kombiniert dieses Protein mit Substanzen, um ihre Fähigkeit zu verstärken, eine Immunreaktion zu starten, wie z Substanz genannt KLH [Keyhole Limpet Hämocyanin] und eine andere Substanz namens GM-CSF [Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor]. Diese Substanzen sollen das Immunsystem kitzeln und stimulieren, damit eine Antwort auf diese Proteine erzeugt werden kann. Und hoffentlich wird diese Immunantwort die vorhandenen Tumorzellen in den Patienten erkennen und diese Tumorzellen zerstören und zerstören - genau wie wenn wir Individuen gegen Diphtherie oder Tetanus oder Pneumococcus usw. impfen, wie bakterielle Infektionen.
Rick:
Es scheint, dass die frühen Daten ziemlich vielversprechend waren. Was sind Ihrer Meinung nach einige der Vor- oder Nachteile dieses Behandlungsansatzes?
Dr. Koc:
Dies ist ein neuer Behandlungsansatz, und wir müssen uns mehr Wissen aneignen, um herauszufinden, wann genau eine individuelle Immuntherapie angewendet werden sollte. Es gibt mehrere laufende Versuche. Einige von ihnen sind abgeschlossen, aber die Ergebnisse sind nicht verfügbar, um uns in Bezug auf die optimale Sequenzierung dieser Therapie bei der Behandlung von indolentem Lymphom zu lehren. Wir wissen nicht, ob die Impfung am besten ist, wenn sie nach einer Chemotherapie oder einer monoklonalen Antikörpertherapie wie Rituximab durchgeführt wird. Und wenn wir es nach diesen Behandlungen ablaufen lassen, wie lange sollten wir warten und welche Auswirkungen werden wir haben, wenn wir sie nach einer Chemotherapie gegen Rituximab im Vergleich zu anderen Behandlungsarten aufreihen? Wir haben noch einiges zu lernen.
Ein Nachteil ist, dass wir das Erbgut der Lymphomzellen kennen müssen, so dass es erforderlich ist, dass eine kleine Menge an Gewebe gewonnen wird, und zwar einige Zeit auf der Bestellung von 8 bis 12 Wochen, ist erforderlich, um diesen Impfstoff zu produzieren. Viele Patienten mit Lymphomen werden einer Biopsie unterzogen, um eine Diagnose zu stellen, daher ist dies für die meisten Patienten kein ungewöhnliches oder zusätzliches Verfahren. Und mit der aktuellen Technologie kann der Impfstoff nicht in jedem Individuum produziert werden. Der Impfstoff hat einige Nebenwirkungen, aber sie scheinen überschaubar und nicht prohibitiv zu sein.
Rick:
Kommen wir nun zu einigen anderen gezielten Immuntherapiestudien, über die bei ASCO berichtet wurde. Welche Patienten sollten Ihrer Meinung nach Patienten und ihren Familien bewusst sein?
Dr. Koc:
Es gab einige passive Immuntherapie-Protokolle, von denen berichtet wurde, wie die verlängerte Verwendung des monoklonalen Rituximab (Rituxan) -Antikörpers für die Wartung. Patienten, die eine Chemotherapie mit CVP [Cyclophosphamid (Cytoxan), Vincristin (Oncovin) und Prednison] erhielten, erhielten daraufhin eine Erhaltungstherapie mit Rituximab, und diejenigen, die Rituximab erhalten hatten, zeigten im Vergleich zu denen, die keine Erhaltungsdosis erhalten hatten, eine bessere TherapieDarüber hinaus scheinen Patienten mit Lymphomen mittleren Durchmessers, wie z. B. diffuse großzellige Lymphome, von der Zugabe von Rituximab zu einer Chemotherapie namens CHOP [Cyclophosphamid (Cytoxan), Doxorubicin (Adriamycin), Vincristin (Oncovin) und Prednison] zu profitieren. . Diese Patienten waren jünger als 65 Jahre alt. Frühere Informationen zeigten, dass Patienten über 65 von dieser Kombination von CHOP plus Rituximab profitierten. Jetzt erweitern die neuen Daten diese Beobachtung auf Patienten, die jünger als 65 Jahre alt sind.
Außerdem gab es Studien, in denen die allogene Stammzelltransplantation untersucht wurde. Dieser Ansatz beinhaltete das Auffinden von passenden Spendern vom Gewebetyp und die Infusion dieser Stammzellen an die Individuen mit rezidivierten Lymphomen. Es gibt einige Erfolge mit diesem Ansatz, aber es gibt immer noch eine ganze Reihe von Toxizität und behandlungsbedingter Morbidität und Mortalität, die es für eine große Anzahl von Patienten zu dieser Zeit weniger attraktiv macht.
Rick:
Für die Patienten Wer ist nicht an diesen Studien beteiligt? Wie können sie von diesen Ergebnissen profitieren? Wie können sie den Überblick behalten und wonach sollten sie suchen?
Dr. Koc:
Diese Protokolle werden von vielen Patienten ebenso wie von den Forschern ängstlich verfolgt, und die meisten wissenschaftlichen [Gruppen] wie die American Society of Hematology sowie die American Society of Clinical Oncology werden zur Verfügung stellen eine prompte Darstellung der Ergebnisse dieser Protokolle. Wenn man sich dieser Organisationen bewusst ist, werden die Patienten schnell Zugang zu diesen Informationen haben.
Außerdem gibt es dank des Internets eine Reihe sehr nützlicher Websites, einschließlich der Website des National Cancer Institute, die Datumsinformation [zur] Verwaltung von Lymphomen. Die Leukemia & Lymphoma Society hat auch eine Website, die aktuelle Informationen über die neuesten Ergebnisse der klinischen Studien zur Verfügung stellt. [Medizinische Anmerkung des Herausgebers: Für weitere Informationen über Studien für FavId oder eine ähnliche Verbindung, MyVax, gehen Sie auf die Website der National Institutes of Health klinische Studien.]
Rick:
Und eine andere Frage über Studien: Wir kennen die klinischen Studien sind für die Forscher von großem Vorteil, da sie Daten liefern, die Sie benötigen, um den Wert einer bestimmten Behandlung zu bestimmen. Was ist mit den Vorteilen für Patienten in Bezug auf ihre Aufnahme in klinische Studien? Welche Faktoren sollten sie in Betracht ziehen - sollten ihre Familien darüber nachdenken, bevor sie sich in eine klinische Studie einschreiben?
Dr. Koc:
Das ist eine sehr gute Frage. Klinische Studien stellen die Therapie auf dem neuesten Stand der Technik für jede Krankheit dar, insbesondere bei Malignomen. Patienten, die an diesen Protokollen teilnehmen, erhalten die beste Behandlung und Behandlung für ihre Krankheit, und diese Studien sind so konzipiert, dass sie die damit verbundenen Risiken berücksichtigen. Normalerweise entwickeln wir diese Protokolle, um sicherzustellen, dass wir jedem Patienten die beste Behandlung bieten, und weitere Designüberlegungen ermöglichen es uns, die Behandlungen zu verbessern, indem wir zwei verschiedene Behandlungsstrategien testen, ohne einen Patienten in diesen klinischen Studien zu kompromittieren Wichtige Punkte sind die Bestimmung der Risiken und die Frage, ob ein solches Risiko für die Erkrankung angemessen ist oder nicht, und diese Entscheidung muss vom Patienten und seinem Arzt getroffen werden. Offensichtlich kann man in bestimmten Stadien der Krankheit ein geringeres Risiko eingehen. Es ist also angemessen, ein klinisches Protokoll randomisieren zu lassen, bei dem die Nebenwirkungen ziemlich bekannt und begrenzt sind und die Vorteile nicht klar sind. Das individualisierte Immuntherapie-Protokoll, bei dem jeder eine aktive Anti-Lymphom-Therapie erhält und dann die Hälfte der Patienten den Impfstoff erhält, ist wirklich ein minimales Risikoprofil, da wir nicht wissen, ob ein zusätzlicher Impfstoff vorhanden sein wird jeder Vorteil und es ist wahrscheinlich nicht sehr giftig.
Andererseits, wenn das Lymphom nach mehreren verschiedenen Behandlungen einen Rückfall erlitten hat und es keine verfügbaren Standardoptionen gibt, kann man höhere Risiken eingehen und an klinischen Protokollen teilnehmen neue Agenten bei dieser Krankheit. Und obwohl in diesen Protokollen einige Risiken bestehen, können sie sich auch hinsichtlich der Antworten lohnen. Diese Risiko-Nutzen-Rechnung muss vom Patienten und vom Arzt erstellt werden. Natürlich ist ein sorgfältiges Lesen der Einwilligungsformulare sowie eine Diskussion mit den Ärzten und Koordinatoren der klinischen Studien äußerst wichtig, um ein gutes Verständnis des Protokolls und aller Optionen, die außerhalb der klinischen Protokolle verfügbar sind, zu haben. Aber ich glaube, dass Krebspatienten sehr von der Existenz klinischer Protokolle profitieren, da sie allen Patienten eine Therapie auf dem neuesten Stand der Technik bieten.
Rick:
Wie wäre es mit dem Weg - was können Patienten und ihre Familien erwarten? Wo sehen Sie klinische Forschung für NHL?
Dr. Koc:
Sowohl bei der Immuntherapie als auch bei der Entwicklung neuer, gezielter niedermolekularer Substanzen gab es eine gewisse Aufregung. Ein Beispiel sind aufregende Ergebnisse mit einem Wirkstoff namens Bortezomib (Velcade), der eine vielversprechende Aktivität beim B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom zeigt. Dieses Mittel ist derzeit für den Einsatz beim multiplen Myelom zugelassen, testet aber auch beim Non-Hodgkin-Lymphom.
Es werden ähnliche Wirkstoffe entwickelt, die auf einzigartige Wege in den molekularen Operationen von Lymphomzellen abzielen und daher möglicherweise in der Lage sind das Wachstum dieser Zellen im Körper mit relativ geringer Toxizität für die Patienten im Vergleich zur Chemotherapie zu stoppen.
Auf der immuntherapeutischen Front besteht die Herausforderung darin, die Immunantwort zu verstärken, die wir bei Patienten gegen ihr eigenes Lymphom beobachten und wegnehmen Einige der Barrieren, die existieren, machen diese Behandlung effektiver. Mit anderen Worten, eine Umschulung unseres Immunsystems, um diese Lymphomzellen als fremd zu erkennen und sie effektiv aus dem Körper zu entfernen, ist eine Herausforderung, und es gibt eine Reihe von Forschern, die an diesem Aspekt der Immuntherapie arbeiten. Ich glaube, dass der Gesamtausblick für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom sich in den nächsten 5 bis 10 Jahren rasch verbessern wird.
Rick:
Das klingt hoffnungsvoll. Ich möchte, dass Sie ein paar abschließende Worte teilen. Welche Botschaft möchten Sie mit unserem Publikum, Arzt?
Dr. Koc:
Eine der wichtigsten Botschaften ist eine gute Kommunikation mit dem Arzt unter Berücksichtigung der klinischen Protokolle und der Tatsache, dass die klinische Forschung den meisten Patienten die modernste Therapie ihres Lymphoms bietet
Rick:
Dies war ein sehr hilfreiches und wichtiges Update, Dr. Koc. Vielen Dank.
Wir haben uns gerade mit Dr. Omer Koc von der Case Western Reserve University und dem Universitätsklinikum Ireland Cancer Center in Cleveland, Ohio, über die neuesten Erkenntnisse zur gezielten Immuntherapie und klinischen Studie informiert. In unserem Studio in Seattle und bei HealthTalks Lymphoma Education Network bin ich Rick Turner. Wir wünschen Ihnen und Ihren Familien Gesundheit.
