FREITAG, 1. März 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny ist 42 Monate alt. Sie kann es nicht bis zu 13. Sie hat Hutchinson-Gilford Progeria-Syndrom, kurz Progeria. Es altert Kinder schnell. Kinder unter 10 Jahren können die Arterien eines 60-Jährigen haben.
Kinder mit Progerie scheinen bei der Geburt gesund zu sein, und ihre kognitive Entwicklung ist normal, aber in den ersten 2 Lebensjahren zeigen sich die körperlichen Manifestationen der Krankheit - schlechtes Wachstum (ausgewachsene Individuen erreichen nur 26 bis 33 Pfund), Verhärtung der Haut, Gelenkkontrakturen, Verlust von Körperfett, Zahnanomalien, Alopezie, Skelettdysplasie und Atherosklerose. Fast alle betroffenen Kinder sterben an MI oder Schlaganfall.
Es sind keine Behandlungen bekannt. Kürzlich gemeldete Ergebnisse einer Phase-II-Medikamentenstudie deuten jedoch darauf hin, dass es möglich sein könnte, einige der Auswirkungen dieser seltenen Krankheit zu mildern, die zum Tod bei einem Durchschnittsalter von 13 führt. Der endgültige klinische Effekt des Medikaments ist jedoch noch unklar.
Bei dieser Studie wurde der Farnesyltransferase-Inhibitor (INF), lonafarnib, eingesetzt, der den Weg zur Akkumulation eines mutierten Proteins namens Progerin in den Zellen von Progeriepatienten einschlägt. Zwei Jahre Behandlung führten zu vorteilhaften Veränderungen des Gewichts, der Knochenstruktur, des Hörvermögens und der arteriellen Steifheit. Alle 25 Kinder, die die Studie abschlossen, verbesserten sich in mindestens einem dieser Bereiche.
Mehrere Maßnahmen haben sich jedoch nicht verbessert, und es bleibt abzuwarten, ob die Veränderungen zu einer verlängerten Überlebenszeit führen, die in einem solchen Fall nicht beurteilt werden konnte kurze Zeit, nach Leslie Gordon, MD, MPH, Boston Children's Hospital und Harvard Medical School, Hauptautor des Berichts veröffentlicht in der Proceedings der National Academy of Sciences im September .
"So haben wir sicherlich noch unsere Arbeit für uns erledigt", sagte sie in einem Interview mit MedPage Today .
Aber, fügte sie hinzu, "das Erstaunliche ist, dass wir etwas finden, das macht Wir wussten nie, dass wir das können, aber es ist eine Behandlung, es ist keine Heilung, und wir müssen weiter nach weiteren Behandlungen suchen, bis wir eine Heilung finden. "
Was ist Progeria?
Progeria, die in einer von vier bis acht Millionen Geburten auftritt, ist durch eine schnelle Alterung der betroffenen Kinder gekennzeichnet. Die Krankheit ähnelt dem normalen Altern auf einige, aber nicht alle Arten, sagte Gordon, der auch Positionen an der Brown University und Hasbro Children's Hospital in Providence, RI
Wie im November letzten Jahres gab es nur 90 Kinder bekannt zu haben die klassische Form der Progerie, obwohl nach Schätzungen der Progeria Research Foundation (PRF) weltweit schätzungsweise 200 bis 250 Kinder an dieser Krankheit leiden. Gordon gründete PRF 1 mit ihrem Ehemann Scott Berns, MD, MPH, einem pädiatrischen Notarzt und Fakultätsmitglied an der Brown University, nachdem ihr Sohn Sam mit der Krankheit diagnostiziert wurde.
Zoey Penny zeigte zum ersten Mal Anzeichen der Krankheit - - Härte auf ihrem Bauch - als sie nur 5 Wochen alt war. Die Eltern des Kinderarztes und Zoey - Laura und Ian Penny - dachten nicht viel darüber nach, aber 3 Wochen später landete Zoey aufgrund von Schwellungen in ihren Beinen in der Notaufnahme des New York-Presbyterian Hospital. Der Kinderarzt vermutete Nieren- oder Leberversagen.
Die ersten Tests waren bei einem akuten Problem negativ, und in den nächsten 2 bis 3 Monaten unterzog sich Zoey zahlreichen Tests durch eine Reihe von Spezialisten. Als Zoey fünf Monate alt war, erhielt Laura einen Anruf von einem Genetiker, der sachlich die Diagnose und Informationen über die durchschnittliche Lebenserwartung lieferte; Sie war überwältigt von den Neuigkeiten.
"Ich weiß es nicht. Ich glaube, ich habe [den Genetiker] oft angeschrien", sagte sie zu MedPage Heute . "Ich fühlte mich danach schlecht, aber offensichtlich haben wir es geschafft."
Zoey's definitive Diagnose wurde durch eine Entdeckung vor etwa einem Jahrzehnt ermöglicht.
Im Jahr 2003, Forscher aus dem Genetics Consortium der PRF, einschließlich Gordon und Senior Autor Francis Collins , MD, PhD, jetzt Direktor des NIH, berichtete in Natur , dass sie die der Progerie zugrunde liegende Ursache identifiziert hatten - eine de novo Punktmutation im Lamin A Gen ( LMNA ) , die für zwei Proteine, Prelamin A und Lamin C, kodiert.
Unter normalen Umständen wird Prelamin A zu reifem Lamin A, einem Kernstrukturprotein, verarbeitet. Bei Patienten mit Progerie wird jedoch eine Farnesyllipidgruppe, die normalerweise während dieses Prozesses gespalten wird, nicht entfernt, was zu Progerin führt, einer mutierten farnesylierten Form von Prelamin A, die viele der körperlichen Anzeichen der Krankheit verursacht.
Es gibt derzeit keine zugelassenen Behandlungen für Progerie, aber Patienten - einschließlich Zoey, der gerade 16 Pfund wiegt - erhalten täglich menschliche Wachstumshormonschüsse. Zoey hat auch zweimal in der Woche eine Physiotherapie, um bei der Verengung ihrer Haut und Gelenke zu helfen, so Laura Penny, deren Familie kurz nach dem Erlernen der Diagnose Team Zoey, das New Jersey Fundraising-Kapitel von PRF, gründete. Zoeys Großvater, John Marozzi, sitzt im Verwaltungsrat der Stiftung.
Die Entdeckung der Mutation, die die Krankheit verursacht, hat die Erforschung potenzieller Therapien ermöglicht. Die Lonafarnib-Studie ist eine solche Forschungsrichtung.
Der FTI-Ansatz
FTIs wie lonafarnib wurden zur Behandlung von Krebs entwickelt, der durch Mutationen in Ras verursacht wird, einem von Hunderten von Proteinen, die eine Farnesyl-Lipid-Gruppe haben. Progeria-Forscher dachten, dass die Medikamente Kindern mit der Krankheit helfen könnten, wenn sie Progerinspiegel senken könnten.
Präklinische Tests in Zellkulturen und Mausmodellen unterstützten dieses Konzept, da FTI-Behandlung kardiovaskuläre Defekte, Knochenmineralisierung und Gewicht und sogar verbesserte verlängertes Überleben bei den Tieren.
Diese vielversprechenden Ergebnisse legten den Grundstein für den von Gordon und Kollegen am Boston Children's Hospital durchgeführten PRF-geführten Versuch. Die Studie umfasste 26 Kinder mit der klassischen Form der Progerie. Ein Kind starb 5 Monate nach einem Schlaganfall; Endergebnisse für 25 Kinder, die drei Viertel der bekannten Fälle (und 13% der geschätzten weltweiten Gesamtfälle) zu Beginn der Studie darstellten.
Alle Kinder erhielten zweimal täglich oral für mindestens 2 lonafarnib Jahre. Es gab keine Kontrollgruppe und die Behandlungsergebnisse jedes Kindes wurden mit ihren Voruntersuchungen verglichen.
Das primäre Ergebnis war eine Veränderung der Gewichtszunahme. Neun der Kinder hatten eine Zunahme der jährlichen Zuwachsrate von mehr als 50%, die auf eine erhöhte Muskel- und Knochenmasse zurückzuführen war. In weiteren sechs Fällen sank die Gewichtszunahme um mindestens 50%, und 10 blieben stabil. Alle Patienten zeigten jedoch weiterhin eine unterdurchschnittliche Gewichtszunahme.
Einige sekundäre Endpunkte - einschließlich sensorineurales Gehör, Skelettsteifigkeit, Carotis-Echodensität und arterielle Steifheit - verbesserten sich ebenfalls.
Gordon stellte fest, dass zu Beginn der Studie die mittlere Pulswellengeschwindigkeit (ein Maß für die arterielle Steifheit) bei den Kindern vergleichbar war mit derjenigen, die in den 60ern beobachtet wurde. Am Ende der Studie war der Median näher an der in Personen in ihren 40s gesehen.
Aber mehrere wichtige Variablen - Elektrokardiographie und Carotis Ultraschallbefund, Gelenkkontrakturen, Zahnanomalien, geringe Mengen an Fettgewebe, die Rate von Insulinresistenz und Haarwachstum - änderte sich nicht.
Gordon räumte ein, dass längerfristige Follow-up benötigt werden, um zu sehen, ob eine Behandlung mit Loafarnib eine Wirkung auf das Überleben hatte.
Mindestens eine Gruppe von Forschern jedoch glaubt nicht, dass der FTI-Ansatz wahrscheinlich einen großen klinischen Nutzen für Progerie-Patienten bringen wird.
"Unsere allgemeine Meinung ist, dass wir einfach nicht überzeugt sind, dass diese Medikamente einen großen Schritt nach vorn machen werden", so Dr. an Stephen Young, MD, von der Universität von Kalifornien Los Angeles, der an einigen der vorklinischen Arbeiten mit FTIs beteiligt war und der in eine Abhandlung über das Thema verfasst hatScience Translational Medicine .
Eines der Probleme bei der Verwendung von FTIs ist, dass sie Hunderte von verschiedenen Proteinen im Körper, die eine Farnesyl-Lipid-Gruppe durch Farnesyltransferase hinzugefügt haben, nicht nur Prelamin A, Young sagte MedPage Today . Es ist nicht klar, welche Auswirkungen dieser Mangel an Spezifität haben könnte.
Darüber hinaus sind FTIs nicht sehr wirksam bei der Hemmung der Bindung der Farnesylgruppe, fügte er hinzu, obwohl in den Mausstudien die Tiere statistisch signifikante Wirkungen zeigten lebte nur ein paar Monate länger und starb immer noch an der Krankheit.
"Das ist nicht sehr ermutigend", sagte Young. "Die Medikamente haben funktioniert, aber sie haben nicht so gut funktioniert."
Er und seine Kollegen bemerkten in ihrer Zeitung, dass der Versuch von Gordons Gruppe wegen des Fehlens eines doppelblinden Designs oder einer Kontrollgruppe nicht klar sein könne demonstrieren, dass lonafarnib einen signifikanten Vorteil hatte.
"Es muss eindeutig neue Ansätze geben", sagte Young.
Andere Behandlungsmöglichkeiten
Unterstützt von der PRF führen Gordon und ihre Kollegen eine weitere Studie durch - diese bei 45 Kindern - das testet eine Kombination von lonafarnib, Pravastatin und Zoledronsäure (Zometa, Reclast). Die beiden hinzugefügten Medikamente stören auch den Weg, der zur Bildung von Progerin führt.
Derzeit sind keine zusätzlichen PRF-finanzierten Studien geplant, aber eine Gruppe französischer Forscher untersucht die Kombination von Pravastatin und Zoledronsäure - aber nicht ein FTI - in einem kleinen Versuch.
Inzwischen hat Laura Penny auf die Gelegenheit gewartet, Zoey in einen klinischen Versuch zu bringen. Gordon sagte, dass PRF verschiedene Möglichkeiten untersucht, um mehr Kinder in das klinische Studienprogramm zu bringen, einschließlich potentieller Eröffnung von weiteren Slots in der laufenden 45-Patienten-Studie, die die Aufnahme geschlossen hat. Weitere Behandlungsmöglichkeiten noch in der präklinischen Phase gibt es auch.
Eine im Juni 2011 in
Science Translational Medicine veröffentlichte In-vitro-Studie legte nahe, dass Rapamycin - auch Sirolimus (Rapamune) genannt - die Progerinspiegel senken kann. Gordon sagte, die PRF überlege, ob sie diese Möglichkeit testen solle. Außerdem zeigte eine Mausstudie, die im Dezember 1 unter
Cell Metabolism veröffentlicht wurde, Resveratrol - die für einen Wirt untersuchte Rotweinverbindung von Bedingungen - kann einen Nutzen haben. Gentherapie bleibt eine Möglichkeit, aber wahrscheinlich nicht in naher Zukunft, sagte Gordon.
"Diese Dinge müssen alle präklinisch erforscht werden und wirklich zu einem Punkt gebracht werden, wo wir können Frage, ob die Kinder davon profitieren könnten ", sagte sie.
Was Young betrifft, liegt der vielversprechendste Ansatz darin, die Produktion von Prelamin A auf das andere Protein zu übertragen, das durch das Lamin-A-Gen - Lamin C - kodiert wird Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/…1/index.html Die Möglichkeit, die von verschiedenen Gruppen untersucht wird, wurde zuerst von einem seiner Kollegen an der UCLA, Loren Fong, PhD vorgeschlagen.
"Die Idee ist, Strategien zu entwickeln, um die Produktion dieses toxischen Proteins zu begrenzen, anstatt Strategien zu ändern Lipid-Modifikation des Proteins ", sagte Young .
"Es gibt genetische Beweise, dass, wenn Sie nur die Menge dieser Proteine um so wenig wie 50% verringern würden, Sie die Krankheit bei Mäusen fast vollständig beseitigen können", sagte er. "Und so ist das eine optimistische Note."
Wahrscheinlichkeit einer Heilung
Young sagte auch, dass er glaubt, dass Progerie durch andere Ansätze als FTIs geheilt werden kann.
Er spekulierte nicht darüber, wie nah eine Heilung sein könnte "Aber ich kann mir vorstellen, dass es innerhalb von 2 bis 3 Jahren neue Ansätze geben könnte."
Gordon sagte auch, dass sie glaubt, dass es möglich ist, Progerien zu heilen, ein Ziel, das letztendlich erreicht werden kann ist da.
"Wir wissen, was unser Ziel ist. Wir wissen, was wir jetzt erreichen müssen, und das wussten wir nie, bevor wir die Genmutation entdeckt haben. Und wir wissen, dass ein Teil des Schadens tatsächlich reversibel ist und dass der Die Krankheit kann zurückgedrängt werden ", sagte Gordon, dessen Sohn Sam jetzt 16 Jahre alt ist.
" Ich bin ziemlich optimistisch, wenn wir weiter unglaublich hart arbeiten und die besten Köpfe der Welt finden, um über Progerie nachzudenken und Hilfe zu bekommen Pharmafirmen und all die Menschen, die diesen Kindern helfen wollen, könnten wirklich zu einer Heilung kommen ", sagte sie.
Team Zoey, die Fundraising-Organisation von Laura Pennys Familie, hat in den letzten Jahren dazu beigetragen, mehr als $ 1 Million für PRF durch Golfausflüge, Spaziergänge / Läufe, Spin-a-Thons und andere Events zu sammeln.
Und während Zoey den Eintritt in die nächste klinische Studie und die Möglichkeit einer Heilung erwartet, lebt sie weiter wie jeder andere Vorschüler.
"Sie ist sehr schlau und glücklich und verspielt und gesprächig, und sie kämpft mit mir und allem ist normal ", sagte Penny und wollte sicher sein, dass wir erkennen, dass Kinder mit Progerie" glückliche und normale Kinder "sind.
Quelle: Progeria: Hoffnung für die Kinder, deren Körper zu schnell altern?
